Фамилия Сиськенд — редкий случай в русском ономастиконе, и её происхождение, скорее всего, не связано с русским языком. Первое, что бросается в глаза: типичный для многих фамилий суффикс -ов или -ин здесь отсутствует. Окончание -енд нехарактерно для славянских фамилий, образованных от прозвищ или профессий. Скорее всего, перед нами фамилия, пришедшая из языков восточного Средиземноморья или тюркских регионов.

Наиболее вероятная версия ведёт к тюркскому корню «сись» (sıç) — «мочиться». В сочетании с аффиксом -кенд/кент (персидское «город», «селение») фамилия могла означать прозвище человека из места, связанного с водой, болотом или нечистотами. В тюркских языках такие топонимические прозвища были обычны: человека называли по месту жительства, и это прозвище закреплялось за его потомками. Вторая версия, менее правдоподобная, связывает фамилию с еврейским или немецким корнем «Süss» (сладкий) и суффиксом -kind (дитя), что дало бы значение «сладкое дитя». Однако написание Сиськенд с «и» и «к» вместо «s» и «ss» делает эту гипотезу слабой: в русской передаче «Сюскинд» или «Зюскинд» встречается, но не «Сиськенд».

Фамилия могла закрепиться в среде переселенцев из Крыма, Причерноморья или Закавказья, где были сильны тюркские и персидские влияния. В русских документах XVIII–XIX веков такие фамилии иногда «обрусевали»: к ним добавляли окончание -ов (Сиськендов), но исходная форма сохранилась у части носителей. Искать корни фамилии стоит в южных губерниях Российской империи или в среде караимов, крымчаков и армян. Сословной принадлежности предков по одной фамилии не определить: её могли носить и ремесленники, и крестьяне, и купцы — всё зависело от региона и времени миграции.