Фамилия Сисько звучит неожиданно, но её происхождение прозрачнее, чем кажется. В её основе — древнерусское нецерковное имя или прозвище Сиська. Так в старину могли назвать младшего, самого любимого ребёнка, «маменькиного сынка», либо человека с мягким, изнеженным характером. Уменьшительный суффикс -к- здесь работает как ласкательный, а не как уничижительный: в народной речи «сиська» означало «грудной младенец» или просто «малыш». По другой, менее вероятной версии, прозвище могло быть связано с внешностью — полным, «молочным» телосложением.

Модель образования типична для западнорусских и украинских земель. Суффикс -ко (Сисько) характерен для фамилий, возникших на территории современной Украины и Беларуси. Он превращал личное имя или прозвище в родовое прозвание: Сисько — буквально «сын или потомок Сиськи». В русских говорах такая форма встречалась реже, чаще использовали суффиксы -ов/-ев или -ин. Поэтому географически фамилия Сисько тяготеет к юго-западу: её корни стоит искать в Черниговской, Полтавской или Гомельской областях.

В дореволюционных источниках фамилия фиксируется в реестрах казаков и мещан. В реестре Запорожского войска 1756 года упоминается казак Сисько, что подтверждает её бытование в среде вольных людей, а не только крестьян. Среди однокоренных фамилий — Сисюк, Сисяков, Сисенко. Все они восходят к той же основе, но различаются по суффиксам и ареалу: например, Сисенко — чисто украинская форма, а Сисяков — результат русификации фамилии при переселении в центральные губернии.

Сегодня фамилия Сисько остаётся редкой, но не исчезнувшей. Встречается в России, на Украине и в Беларуси, а также в среде эмигрантов. Носители часто сталкиваются с неловкими шутками, хотя этимологически фамилия безобидна и связана с ласковым прозвищем ребёнка, а не с чем-то неприличным. Спорные версии, выводящие фамилию от тюркского «сись» (ровный) или от польского «sisko» (сирота), не находят серьёзной поддержки у ономастов — слишком далеки и от географии, и от фонетики.