Фамилия Софено звучит необычно для русского уха. Её форма — с конечным -о — сразу подсказывает, что перед нами не типичная русская фамилия на -ов или -ин. Скорее всего, это фамилия греческого происхождения, и её стоит искать в среде греков, живших на территории Российской империи, особенно в Приазовье, Крыму или на Кавказе.

Основа фамилии — «Софен» — восходит к греческому имени Софен (Σωφένης). Это имя, в свою очередь, связано с греческим словом σοφός (софос) — «мудрый», «разумный». Таким образом, имя Софен означает «мудрец», «разумный человек». Фамилия Софено образована по греческой модели: к основе имени добавлено окончание -о, которое в греческом языке часто указывает на родительный падеж или служит для оформления фамилии. В русской традиции такие фамилии могли склоняться или оставаться неизменными, но чаще закрепились в форме, оканчивающейся на -о.

Встречается и другая версия, менее вероятная. Фамилия могла возникнуть от прозвища, связанного с названием местности. В древности существовала историческая область Софена (на территории современной Турции, к западу от озера Ван). В этом случае прозвище «Софено» давали человеку, который происходил из тех мест или торговал с ними. Однако для русской почвы эта версия остаётся гипотетической: переселенцев из Софены в Россию было крайне мало.

Судя по окончанию и ареалу бытования, носители фамилии Софено — потомки греческих колонистов, которые селились на юге России с XVIII века. Предки могли быть купцами, ремесленниками или священниками. Фамилия редкая, поэтому её обладатели, скорее всего, принадлежат к небольшой диаспорной группе, сохранившей память о греческих корнях. Среди однокоренных можно назвать фамилии Софенов (русифицированный вариант) и Софиано, но Софено стоит особняком благодаря архаичной греческой форме.