Фамилия Сысура — редкий пример, когда за основу взято не полное имя, а его обиходная форма, причём с нестандартным суффиксом. В её основе лежит имя Сысой — русский вариант церковного имени Сисой (от греческого «сисой» — «равный Богу», что в народной этимологии не осознавалось). Уменьшительная форма Сыс (как Сыс-ой, Сыс-ка) стала базой для прозвища Сысура.

Ключевая особенность — суффикс -ур(а). В русских фамилиях он встречается редко, чаще в украинской и белорусской среде, где -ур(а) придаёт слову оттенок ласкательности или, наоборот, пренебрежения. В случае с Сысурой — это, скорее всего, ласкательно-бытовое прозвище: «Сысура» могло означать «маленький Сысой» или «Сысойка». Аналогичные модели — Грицура (от Григорий), Петрура, Мишура. Таким образом, фамилия не просто фиксирует имя предка, но и передаёт интонацию, с которой его называли в семье.

Географически фамилия тяготеет к западнорусским и украинским землям. Суффикс -ура характерен для Волыни, Подолья, юга Беларуси, а также для некоторых говоров Черноземья. Встречается она и у казаков — как запорожских, так и донских, где прозвищные фамилии с уменьшительными суффиксами были обычным делом.

Версия о связи с украинским «сисура» (нечто вялое, хлипкое) или с диалектным «сысур» (сопливый) менее убедительна: имя Сысой даёт более прямое и прозрачное объяснение, а прозвища от имён в этой модели — правило, а не исключение. Фамилия Сысура — это не ремесло и не место жительства, а личное прозвище, которое закрепилось за родом. Она указывает на то, что предок носителя был человеком с именем Сысой, которого в кругу близких называли ласково — Сысурой.