Фамилия Тохтаходжаев — одна из тех, что ясно указывает на восточные, а точнее — тюрко-персидские корни, и при этом почти не встречается за пределами Средней Азии. Её основа — составное личное имя Тохтаходжа, которое в свою очередь состоит из двух частей.

Первая часть — «Тохта» — восходит к тюркскому глаголу со значением «остановись», «стой». В именах этот корень часто использовался как оберег: родители давали ребёнку имя с пожеланием, чтобы смерть или злые духи «остановились» и не забрали его. Вторая часть — «ходжа» — персидское слово (خواجه), означающее «господин», «хозяин», «наставник», а в исламской традиции — почётный титул для потомков пророка или просто уважаемого человека. Таким образом, имя Тохтаходжа можно перевести как «остановись, господин» или «стой, ходжа» — то есть имя-оберег, обращённое к высшему существу или уважаемому лицу с просьбой уберечь ребёнка.

Суффикс «-ев» в фамилии — это русский патронимический формант, который в XIX–XX веках добавили к восточным именам при русификации документов в Российской империи и СССР. Получается, что Тохтаходжаев — буквально «сын Тохтаходжи». Такая модель образования типична для фамилий народов Средней Азии, которые оказались в составе России: к тюркскому или персидскому имени прикрепляли русский суффинг принадлежности.

Географически фамилия Тохтаходжаев почти наверняка происходит из Узбекистана или Таджикистана, реже — из южных областей Казахстана или Киргизии. В России она редка и встречается в основном в крупных городах как фамилия мигрантов или потомков среднеазиатских переселенцев.

Стоит отметить, что в самой Средней Азии фамилия могла писаться и без русского суффикса — просто Тохтаходжа, но в советских паспортах её закрепили в русифицированной форме. Поэтому Тохтаходжаев — это не столько наследственная фамилия в европейском смысле, сколько документированное отчество от личного имени предка.