Фамилия Толпышкина — женская форма фамилии Толпышкин, и её разбор стоит начать с суффикса. Суффикс -ин указывает на принадлежность: в древнерусском языке так отвечали на вопрос «чей?». Поэтому Толпышкин буквально означал «сын Толпышки» или «человек из рода Толпышки». Основа здесь — не «толпа» в привычном смысле, а личное прозвище или неканоническое имя Толпышка. Такие имена были распространены на Руси до XVII века и давались по внешности, характеру или поведению.

Прозвище Толпышка, скорее всего, образовано от слова «толпа» с уменьшительным суффиксом -ышк-. В диалектах русского языка «толпыга» или «толпыжник» означало человека, который любит быть в гуще народа, толкаться, шумно себя вести. Но есть и другая версия: в некоторых говорах «толпа» имела значение «беспорядок, суета», и Толпышкой могли прозвать непоседливого, суетливого ребёнка. Учитывая, что суффикс -ышк- типичен именно для прозвищ детей или молодых людей (ср. Малышка, Крепышка), вероятнее, что фамилия пошла от детского прозвища.

Написание фамилии с «ы» после «п» — характерная русская черта. В отличие от украинских или польских аналогов, где могло бы быть «Толпишко» или «Толпишка», здесь сохраняется исконное «ы», которое в древнерусском языке звучало твёрже. Географически фамилия Толпышкины встречается в центральных и северных областях России — в Вологодской, Костромской, Ярославской губерниях, где такие уменьшительные прозвища были особенно живучи.

Однокоренные фамилии — Толпыгин, Толпяков, Толпев — встречаются реже. Толпышкин выделяется редким суффиксом -ышк-, который в русских фамилиях почти не продуктивен: это не типичный -ов/-ев или -ин, а скорее реликтовая форма, сохранившаяся в единичных случаях. По этой детали можно судить, что предок носителя фамилии был человеком заметным в своей общине, получившим прозвище за общительность или подвижность, и это прозвище закрепилось за его потомками как родовое имя.