Фамилия Тотосько — редкая и необычная по звучанию, и её происхождение напрямую связано с украинской или белорусской языковой средой. На это указывает характерный суффикс -ко, который в этих землях часто выполнял роль уменьшительно-ласкательного или принадлежностного форманта, превращая личное имя или прозвище в фамилию. В отличие от типичных русских фамилий на -ов/-ев, модель на -ко (Тотосько, Стецько, Гаврилько) указывает на юго-западное происхождение рода.

Основа фамилии — «Тотось» — почти наверняка является производной формой от крестильного имени. Скорее всего, это народный, обиходный вариант канонического имени Анатолий (в просторечии — Толь, Толя, а в украинском диалекте — Тотось) или, реже, имени Тарас (уменьшительное Тараско, Тотось). В украинской традиции усечение имени до первого слога или его переоформление с суффиксом -сь было обычным делом: так из Анатолия получалось «Тотось», а затем фамилия «Тотосько» буквально означала «маленький Тотось» или «сын Тотося».

Менее вероятна, но возможна связь с прозвищем, образованным от диалектного глагола «тото́рити» (говорить невнятно, бормотать) или «тото́кать» (издавать звуки, похожие на «то-то»). В этом случае прозвище Тотось мог получить человек с неразборчивой речью или тот, кто часто повторял слово «то-то» в разговоре. Однако версия с именем выглядит убедительнее, так как суффикс -сь чаще встречается именно в ласкательных формах имён, а не в прозвищах.

Географически фамилия Тотосько тяготеет к западным областям Украины (Волынь, Подолье) и югу Беларуси. В дореволюционных метрических книгах её носители чаще всего записывались как крестьяне или мещане — сословия, где модель на -ко была особенно распространена. Фамилия не попала в списки дворянских родов, но это не делает её менее ценной для истории: она сохранила живую народную традицию переделывать сложные церковные имена в короткие и звучные домашние формы.