Фамилия Венедюхина — редкий пример, когда в основе лежит не имя и не профессия, а этноним, да ещё с необычной суффиксальной обработкой. Корень здесь — «венед», от названия древнего славянского племени венедов (или венетов), которое встречается у античных авторов. Правда, напрямую называть предка «венедом» в XV–XVII веках могли скорее книжники или люди, получившие прозвище за учёность, — в народной среде этноним был малоупотребителен.

Суффикс -юх- в фамилии Венедюхина — диалектный, южнорусский или украинский, уменьшительно-уничижительный. Он превращает основу «Венед» в «Венедюха» — так могли прозвать человека маленького роста или с нелепой внешностью, либо просто в шутку. Финальное -ин указывает на принадлежность: «чей?» — Венедюхин, то есть сын или внук Венедюхи. Женская форма Венедюхина закрепилась как стандартная паспортная фамилия для женщин, хотя по происхождению это притяжательное прилагательное.

География фамилии узкая: основные записи встречаются в Воронежской и Липецкой областях, реже — на Кубани. Это говорит о том, что фамилия сформировалась в чернозёмной полосе, где оседали выходцы из южнорусских и украинских земель. В центральных и северных регионах России она почти не встречается.

Есть и альтернативная версия: от канонического имени Венедикт (латинское Benedictus — «благословенный») через народную форму Венедя. Но тогда логичнее было бы ждать фамилии Венедиктов или Венедин. Вариант Венедюхин скорее вторичен — сначала прозвище от этнонима, а потом уже случайное сближение с церковным именем.

В целом фамилия Венедюхина — редкий случай, когда в прозвище сохранилась память о древнем племени, но с явным южнорусским «снижением» через суффикс. Носители этой фамилии — потомки крестьян или однодворцев из чернозёмных губерний, где подобные прозвища были в ходу.