Фамилия Венедюхины происходит от разговорной формы крестильного имени Венедикт. Само имя Венедикт — это русская адаптация латинского Benedictus, что означает «благословенный» или, по другой версии, «тот, о ком хорошо говорят». В основу фамилии легла народная, обиходная форма этого имени — Венедюха. Так в быту могли называть человека, носившего полное церковное имя Венедикт, а его потомки со временем закрепились как Венедюхины.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Венедюхин буквально значит «сын Венедюхи» или «из семьи Венедюхи». Это типичная модель для русских фамилий, образованных от прозвищ и имён, оканчивающихся на -а или -я. В данном случае исходная форма Венедюха — яркий пример того, как церковное имя «обрусевало», обрастая уменьшительно-ласкательными или просторечными суффиксами.

Мужское имя Венедикт — вариант церковнославянской формы Бенедикт. Святой покровитель этого имени — Бенедикт Нурсийский (480–547), основатель первого в Европе монашеского ордена, которого на Западе почитают как «отца западного монашества». На Руси имя вошло в обиход через святцы, но никогда не было массовым — скорее редким, книжным. Именно редкость имени и породила множество его просторечных вариантов: Веня, Венедикт, Венедюха.

Фамилия Венедюхин фиксируется преимущественно в центральных и северных регионах России, где была сильна традиция бытовых вариантов церковных имён. В документах встречается с XIX века, хотя процесс формирования фамилий у крестьян завершился в основном к концу столетия. По сословной принадлежности носители фамилии относились чаще к крестьянам или мещанам — в дворянской среде предпочитали полные формы имени.

У фамилии есть однокоренные «родственники»: Венедиктов, Венедюков, Веников — все они восходят к тому же корню, но через разные производные формы. Венедюхин стоит в этом ряду особняком благодаря редкому суффиксу -юх-, который придаёт фамилии оттенок простонародной ласки или иронии, характерный для северорусского говора.