Фамилия Зедгенидзе — один из тех редких случаев, когда за звучным грузинским окончанием скрывается, скорее всего, негрузинская основа. Самая вероятная версия связывает её с черкесским (адыгским) именем Дзедгени. Если разобрать его по составу, получается: «дзэ» — «войско» и «дыгъэ» — «солнце». То есть исходное имя могло значить «солнце войска» или «воин солнца» — образ, типичный для древних воинских прозвищ. Это объясняет и нехарактерное для грузинских фамилий скопление согласных «дз» в начале.

Есть и другая, чисто топонимическая гипотеза. Согласно ей, прозвище Зедгени получил человек, живший у перевала Дзедо. Перевал этот находится на Кавказском хребте, между вершинами Дзедо и Савельева, соединяя верховья рек Зруг и Джочиара. В таком случае фамилия образована от названия места обитания, что тоже распространено.

Самый драматичный эпизод в истории рода относится к XV веку. В 1465 году грузинский царь Георгий VIII пережил покушение. Спасая монарха, собственной жизнью пожертвовал некий Иотам Зедгинидзе (в старой записи — именно через «и»). В благодарность царь возвёл детей Иотама в достоинство таваде — так в Грузии называли князей. Причём старшему в роду пожаловали таваде первой степени, потомственное воеводство над городом Гори с округом и наследственное звание обер-шталмейстера. Так фамилия Зедгенидзе оказалась не просто древней, а княжеской, с чётко зафиксированным социальным статусом.

Суффикс -идзе указывает на происхождение от отца или предка («сын Зедгени»), а сама фамилия — на то, что её носители, вероятно, вышли из среды, где смешались адыгские и грузинские традиции.