Фамилия Зенищева — женская форма, а её мужской вариант, Зенищев, образован по модели, характерной для южнорусских и украинских земель. В основе лежит суффикс -ищев, который встречается реже, чем привычные -ов, -ев или -ин. Этот суффикс часто указывал на принадлежность к роду по прозвищу или имени, оканчивающемуся на -ище: например, Зенище — от Зеня.

Само имя Зеня — это уменьшительная форма от канонического имени Зиновий (греч. «богоугодный»). В быту Зиновия нередко называли Зеней, Зенищем (с экспрессивным суффиксом -ище, который мог придавать оттенок крупного, уважаемого или, наоборот, ироничного прозвища). Таким образом, Зенищев — буквально «сын Зенища», то есть потомок человека, которого в округе звали Зенищем.

Есть и другая, менее вероятная версия: связь с диалектным словом «зеница» (глаз, зрачок). В говорах «зенище» могло означать «глазище» — прозвище большеглазого или зоркого человека. Однако ономастика чаще отдаёт предпочтение антропонимическому корню, то есть имени, а не нарицательному слову, так как фамилии на -ищев почти всегда восходят к личным именам.

Географически фамилия Зенищев встречается в основном в южных областях России — в Ростовской, Волгоградской, а также в Краснодарском крае. Это подтверждает южнорусский тип фамилии: в северных и центральных регионах чаще использовали суффикс -ов (-ев) или -ин, а формы с -ищев остались характерны для казачьих и крестьянских родов.

В документах XVIII–XIX веков носители фамилии, скорее всего, были государственными крестьянами или однодворцами — потомками служилых людей, которые охраняли южные границы. Фамилия не принадлежала к дворянским, но и не была редкой: её носили люди, чьи предки получили прозвище по имени Зиновий, и это имя в уменьшительной форме закрепилось за родом.