Фамилия Жирлицина — женская форма, а её мужской вариант — Жирлицин. В русской традиции фамилии на -ин образуются от основ, оканчивающихся на -а или -я, и здесь основа — Жирлица. Это, в свою очередь, прозвище или уменьшительная форма от именительного «Жирло» или «Жирла». Самая вероятная версия происхождения — от прозвища Жирла, которое давали человеку с громким, зычным голосом, горлану. Слово «жирла» в старых русских говорах (особенно южных и западных) означало «горло», «глотка», а также «крикливый человек». В этом же ряду стоят фамилии Горлов, Горланов, Крикунов, но Жирлицин отличается редкой морфологической конструкцией.

Слово «жирло» родственно украинскому «жирло» (устье реки, горловина) и польскому «żyrło» (жерло). Таким образом, прозвище могло относиться не только к голосу, но и к чертам характера — напористости, любви спорить до хрипоты, либо к внешности — обладателю широкой шеи или крупного рта. Суффикс -иц- в основе (Жирл-иц-а) указывает на уменьшительно-ласкательную или уничижительную форму: Жирлица — это «маленькое жирло». Так могли дразнить подростка или невысокого мужчину с громким голосом.

Фамилия редкая, нечастотная и не имеет очевидной географической привязки к какому-то одному региону. Скорее всего, она возникла на стыке великорусских и малорусских говоров — в Курской, Орловской, Воронежской губерниях или на Слобожанщине, где слово «жирло» было в ходу. В документах XVII–XVIII веков подобные прозвища встречаются в реестрах казаков и посадских людей, но конкретные носители фамилии Жирлицин в исторических источниках пока не выявлены.

С точки зрения словообразования, фамилия Жирлицина — яркий пример того, как прозвище, описывающее конкретную бытовую черту (громкий голос), прошло через уменьшительную форму и закрепилось в качестве родового имени. Никакой связи с «жиром» или «толщиной» здесь нет, несмотря на кажущуюся схожесть корня.