Фамилия Зизо — редкий пример того, как прозвище, связанное с физическим недостатком, могло использоваться с противоположным значением. Исходное слово — украинское существительное «зиз» (косоглазие). Однако маловероятно, что так называли человека с соответствующим недостатком. Скорее всего, это охранительное прозвище: надеясь вырастить красивого и здорового мальчика с острым зрением, родители намеренно называли его Зизо, чтобы обмануть злые силы. Такая народная традиция (давать имя-оберег, прямо противоположное желаемому) хорошо известна в славянской ономастике.

Словообразовательная модель фамилии проста: суффикс -о (обычный для украинских и белорусских прозвищ, переходящих в фамилии без дополнительных окончаний). По сути, Зизо — это застывшее прозвище, которое стало фамилией без изменений. Подобные бессуффиксные фамилии характерны для западноукраинских земель, где часты варианты вроде Голод, Шум, Зима.

Географически фамилия Зизо встречается редко и в основном в западных областях Украины, а также среди потомков украинских переселенцев. В русской среде она почти не бытует, что подтверждает её локальное происхождение.

Сравнение с однокоренными фамилиями (Зизин, Зизюк) показывает, что Зизо — наиболее архаичная форма, сохранившая исходное прозвище без патронимических суффиксов. Если Зизин образован по русской модели (чей? — Зизин сын), то Зизо осталось в первозданном виде, как его дали при крещении или в быту.