Фамилия Зизико — редкий случай, когда корень слова не поддаётся однозначной славянской этимологии. В русской ономастике фамилии на -ко традиционно связывают с украинским или белорусским ареалом: суффикс -ко в этих языках выполнял роль уменьшительного или принадлежал к прозвищным моделям (например, Шевченко, Коваленко). Но основа «Зизи» стоит особняком.

Самая вероятная версия — фамилия имеет греческие корни. Имя Зизи (Ζίζη) — уменьшительная форма от греческого имени Зиновий (Ζηνόβιος) или Зосима (Ζώσιμος). В греческой среде такие сокращённые формы были обычны, а на юге Российской империи, особенно в Причерноморье и на Кубани, осело много греческих переселенцев. Фамилия Зизико могла возникнуть как патроним: сын Зизи, то есть «маленький Зизи» или «потомок Зизи». Суффикс -ко в украинском и греческом контексте мог наложиться друг на друга, закрепив форму.

Менее убедительная гипотеза — связь с тюркским прозвищем. В некоторых тюркских языках «зизи» означает нечто острое, колючее, но для фамилии это даёт слишком прямолинейное толкование, без учёта суффиксальной модели. Версия с греческим именем выглядит стройнее: она объясняет и основу, и типичный для южнорусских и украинских фамилий формант.

Географически фамилия Зизико встречается точечно — в основном на юге России (Краснодарский край, Ростовская область) и в восточных областях Украины. Это совпадает с зонами расселения греков-понтийцев. Носители фамилии, вероятно, происходят из семей, где имя Зизи передавалось как родовое, а затем закрепилось в качестве фамильного прозвища. Сословная принадлежность предков не прослеживается: фамилия не дворянская и не купеческая, скорее — крестьянская или мещанская, что типично для поздних патронимических образований.

В написании фамилии нет вариаций: она всегда фиксируется как Зизико, без окончания -ов или -ев, что дополнительно указывает на украинскую или греческую модель, где фамилия не склонялась по мужскому роду как прилагательное.