Фамилия Зысь короткая, редкая и сразу ставит перед исследователем вопрос: откуда у неё такой необычный финал? В русском языке фамилии на -ысь почти не встречаются, что указывает на иноязычное или диалектное происхождение основы. Скорее всего, в основе лежит украинское диалектное слово «зиз» — косоглазие. От него образовали прозвище Зысь, которое закрепилось за человеком с таким физическим недостатком. В народной среде подобные прозвища по внешним приметам давали без обиды — как опознавательный знак.

Менее вероятна, но тоже возможна версия, связывающая фамилию с еврейским женским именем Зиса. В переводе с иврита оно означает «сладость». В этом случае Зысь могла быть народной, сокращённой формой имени, которая со временем превратилась в фамилию. Однако эта гипотеза слабее: переход от имени Зиса к форме Зысь фонетически неочевиден, а диалектное «зиз» даёт более прямое и понятное объяснение.

Фамилия Зысь — пример того, как прозвище, данное по внешности, становилось родовым именем. Носители этой фамилии, скорее всего, происходят из регионов, где было распространено украинское «зиз» — западные и центральные области Украины, а также пограничные с ними русские земли. В официальных документах фамилия почти не встречается, что подтверждает её редкость и локальный характер.