Фамилия Афинагенова — редкий пример русской фамилии, образованной от полной церковной формы имени, а не от его бытового сокращения. В основе лежит каноническое мужское имя Афинаген, которое в переводе с греческого означает «рождённый Афиной» (богиней мудрости в древнегреческой мифологии). Имя это встречалось в святцах, но широкого хождения в народе не имело: в крестьянской и купеческой среде его обычно переделывали в более привычные Афоня, Феня или Гена.

Фамилия построена по самой распространённой русской модели — с суффиксом -ов, который присоединяется к основе на твёрдый согласный. Женская форма Афинагенова указывает на то, что носительница — женщина или что фамилия зафиксирована в документах в женском роде (например, в метрических книгах или списках избирателей). Мужской вариант — Афинагенов.

Примечательно, что фамилия сохранила «книжное», почти античное звучание. В XVIII–XIX веках такие фамилии нередко давали детям священников или выпускников духовных семинарий, где любили «облагораживать» простые имена греческими формами. Однако имя Афинаген в семинарской среде встречалось реже, чем, скажем, Афиноген или Афинодор, поэтому Афинагеновы — скорее всего, потомки человека, которого при крещении назвали редким именем, а не получили фамилию по «семинарскому» обычаю.

С географической точки зрения фамилия тяготеет к центральным и северным губерниям России, где лучше сохранялись полные формы имён в документах. Встречается и у старообрядцев, которые нередко держались за старые, нераспространённые имена как за знак отличия от «никониан». Сейчас фамилия остаётся малочисленной: по открытым базам данных, в России живёт не более нескольких сотен её носителей, большинство — в Поволжье и на Урале.

Однокоренных фамилий в русском языке практически нет. Ближайшие аналоги — Афиногенов (от варианта того же имени) и, отдалённо, Афинский (по названию города, а не по имени). Афинагенова стоит особняком: она не «географическая» и не «прозвищная», а сугубо именная, причём с явным следом книжной, возможно, духовной среды.