Фамилия Айсен — редкий случай, когда русская по форме фамилия почти наверняка не имеет славянских корней. В ней нет привычных суффиксов -ов, -ин, -ский, которые превращали бы имя или прозвище в фамилию. Окончание -ен наводит на мысль о немецком или скандинавском происхождении: в немецком суффикс -sen указывает на принадлежность («сын такого-то»), как в фамилиях Андерсен, Нильсен.

Самая вероятная версия: Айсен — это русифицированная форма немецкой фамилии Eysen или Eisen. В основе лежит слово Eisen — «железо». В Германии такую фамилию могли дать кузнецу, торговцу металлом или просто человеку с крепким, несгибаемым характером. В России при записи фамилии в документы окончание могли переделать на русский лад, убрав конечное -n или заменив его на -ен, чтобы звучало привычнее.

Альтернативная, но менее вероятная версия — от якутского имени Айсен. В якутском языке это имя означает «изобретательный» или «творческий», восходит к слову «ай» — творить. Однако фамилии у якутов в массе своей появились поздно и обычно образовывались по русским моделям (Айсенов, Айсенский). Фамилия без суффикса — скорее исключение, которое могло возникнуть при искажении документа или если носитель был русским, получившим прозвище от якутского имени.

Встречается фамилия Айсен в основном у потомков немецких колонистов, переселившихся в Российскую империю в XVIII–XIX веках. После Первой мировой войны многие немцы меняли фамилии на более русские, но Айсен могла сохраниться в неизменном виде. Географически носители рассеяны, но заметное число — в Поволжье и Сибири, где были немецкие поселения.