Фамилия Брайнин — одна из тех, что чётко указывает на еврейское происхождение, причём не на идиш или иврит, а на немецкий язык, который был основным языком общения ашкеназских евреев в Центральной и Восточной Европе. В основе фамилии лежит немецкое прилагательное braun — «коричневый», «бурый», «каштановый». Прозвище Брайна, от которого образована фамилия, скорее всего, дали человеку по внешности: каштановым волосам или смуглой коже. Это прямое, бытовое прозвище, без метафор.

Фамилии, построенные по модели «Брайна + -ин», встречаются в еврейской среде нередко. Суффикс -ин в данном случае выполняет не столько «русскую» притяжательную функцию (как в фамилиях Пушкин или Кузьмин), сколько служит типовым фамильным окончанием, которое еврейские семьи нередко получали при записи в метрические книги на территориях Российской империи. Чиновник мог просто записать: «Брайнин» — то есть «сын (или потомок) Брайны».

Еврейская ономастика вообще богата на «цветные» фамилии, образованные от немецких корней: Гринберг (зелёная гора), Вайсман (белый человек), Ротенберг (красная гора). Но Брайнин стоит особняком — это не составная фамилия (как те же Вейценбаум или Цигенбаум, которые выглядят как искусственные «кабинетные» конструкции, придуманные чиновниками), а прозвищная, более живая и древняя по духу. Она ближе к таким фамилиям, как Шварц (чёрный) или Вайс (белый), но с добавлением русского суффикса, что выдаёт её восточноевропейское бытование.

Встречаются и варианты написания — Брайнин, Брайнина (женская форма), а также Бройнин, что связано с различиями в произношении немецкого au в разных диалектах идиша. В некоторых семьях фамилия могла быть записана через «о» — Бройнин, но корень остаётся тем же.

Точное место возникновения фамилии сейчас установить сложно: она могла появиться и в Германии, и в Польше, и на западе Российской империи. Массовое закрепление фамилий у евреев произошло в конце XVIII — первой половине XIX века, так что фамилии этого типа — не древние родовые имена, а результат административных реформ. Тем не менее, за два столетия Брайнины успели оставить заметный след: среди носителей фамилии есть музыканты, поэты и учёные, что делает её не просто бытовым прозвищем, а частью культурной истории.