Фамилия Егупенко звучит как типичный пример восточнославянской модели с суффиксом -енко, который в украинской ономастике выполняет роль патронимического показателя: «сын такого-то» или «потомок такого-то». Основа здесь — Егуп, а это, скорее всего, народная форма крестильного имени. Какая именно? Скорее всего, перед нами вариант имени Егор или Георгий. В диалектной украинской и южнорусской среде имя Георгий давало целый ряд сокращений: Егор, Егуп, Гупа, Юрко. Переход «г» в «е» в начале слова (Егуп вместо Егуп) — обычное явление для разговорной речи: так звук смягчался или редуцировался, чтобы имя звучало привычнее.

Менее вероятная, но возможная версия связывает Егупа с именем Евграф (греч. «хорошо пишущий»), где «в» выпало, а остаток дал форму Егуп. Но для фамилий на -енко типичнее опора на обиходные, «домашние» варианты популярных имён, а Евграф был редок. Поэтому версия с Георгием-Егором убедительнее.

Фамилия Егупенко распространена преимущественно на Украине и в прилегающих областях России, особенно в Черниговской, Сумской и Белгородской. Носителей немного, фамилия нечастотная. Это говорит о том, что родоначальник, скорее всего, был крестьянином или казаком, а фамилия закрепилась в одном-двух сёлах, а не разошлась по всей стране.

Интересная деталь: в некоторых старых записях XIX века встречается написание «Ягупенко» — с начальным «я». Это не ошибка, а отражение местного произношения: в говорах «е» под ударением могло переходить в «я». Такая вариантность подтверждает, что фамилия бытовала в устной среде, а не была придумана чиновником по бумаге.