Фамилия Есмухамбетова — женская форма мужской фамилии Есмухамбетов, и её разумнее всего разбирать с мужского варианта. Это классическая тюркская модель: основа плюс русский патронимический суффикс -ов, который в XVIII–XIX веках массово закрепили за нерусскими фамилиями при переписях и крещении. Суффикс здесь не несёт значения «чей-то сын», а лишь оформляет фамилию по русскому образцу.

Основа Есмухамбет — составное личное имя, распространённое у казахов и других тюркских народов. Первая часть, «Ес» (или «Ис»), восходит к арабскому ‘иса — «Иисус» в исламской традиции, где Иса почитается как пророк. Вторая часть, «Мухамбет» — местный фонетический вариант имени Мухаммед (араб. «восхваляемый»). Таким образом, имя Есмухамбет означает «Иса и Мухаммед» — редкий случай, когда в одном имени соединили двух пророков, что подчёркивало глубокую религиозность или желание родителей дать ребёнку двойное благословение.

По словообразовательной модели фамилия близка к таким казахским фамилиям, как Есмагамбетов, Ескалиев, Есжанов, где «ес» выступает начальным компонентом. Географически фамилия Есмухамбетова почти целиком привязана к Казахстану, особенно к западным и южным регионам (Атырауская, Мангистауская, Актюбинская области), а также встречается среди казахов, переселившихся в Оренбургскую и Астраханскую области России. Встречаемость её невысокая, что говорит о сравнительно позднем оформлении и небольшом роде.

Предки носителей фамилии, скорее всего, были скотоводами или земледельцами, получившими фамилию по имени отца или деда при записи в метрические книги во второй половине XIX века. Сословно — «простые казахи», не из знати, так как сложные составные имена с религиозным подтекстом чаще давали в народной среде. Никаких документальных сведений о дворянстве или известных исторических личностях с этой фамилией нет, что нормально для массовой ономастической модели.