Фамилия Гензбург — это фонетический вариант более известной фамилии Гюнцбург. Разница в написании объясняется особенностями передачи немецких звуков на русский язык: в одном случае «ü» передали как «ю», в другом — как «е». Оба варианта бытуют в русскоязычной среде, но Гензбург встречается реже.

В основе фамилии лежит топоним Гюнцбург — название города в Баварии, расположенного на слиянии рек Дунай и Гюнц. Первое документальное упоминание фамилии Гюнцбург относится к XVI веку. Тогда, как и сейчас, подобные именования давали человеку по месту его рождения или прежнего жительства: «Гюнцбург» буквально означало «тот, кто из Гюнцбурга».

С точки зрения словообразовательной модели, фамилия относится к разряду «топонимических», то есть образованных от названий городов и местностей. В немецкой традиции такие фамилии часто оканчиваются на -burg, что указывает на «замок» или «крепость». В русском языке суффиксального оформления не произошло — фамилия сохранила исходную немецкую форму, что характерно для фамилий, принесённых в Россию переселенцами из немецких земель.

Таким образом, предки носителей фамилии Гензбург были выходцами из баварского города Гюнцбург или его окрестностей. Среди них могли быть ремесленники, купцы или военные, перебравшиеся в Российскую империю в XVIII–XIX веках в рамках массовых миграций немецких колонистов.