Фамилия Главненко — характерный пример украинской модели фамилий на -енко, которая в XVII–XVIII веках закрепилась на землях Гетманщины и Слобожанщины. Суффикс -енко указывал на сына или потомка, то есть исходно Главненко — «сын Главного». Но что скрывается за основой «Главн-»? Здесь не всё однозначно.

Самая прямая версия: прозвище Главный давали человеку важному, начальственному, возможно, старосте или выборному главе общины. В украинских говорах слово «главний» означало «главный, старший», и такое прозвище могло закрепиться за человеком, который руководил селом или артелью. Тогда Главненко — потомок такого «главного» человека. Менее вероятно, но возможно, что в основе лежит не прозвище, а полное имя-оберег: в древнерусской традиции иногда давали имена вроде Глава, чтобы ребёнок вырос «главным», но для украинской ономастики это редкость.

Встречается также версия, что корень восходит к слову «главень» — так в некоторых диалектах называли головешку, уголёк. Если так, то прозвище могло быть дано человеку с чёрными волосами или смуглой кожей, но эта гипотеза слабее: переход «главень → Главненко» потребовал бы промежуточного прозвища Главный, что маловероятно.

Географически фамилия сосредоточена в центральных и восточных областях Украины: Черкасская, Полтавская, Днепропетровская области. В России встречается редко, чаще всего как результат переселений XIX–XX веков. По сословной принадлежности предки Главненко скорее всего были казаками или крестьянами — именно в этих средах фамилии на -енко были массовыми.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Главный, Главнов, Главинский — показывает, что Главненко стоит особняком: оно не обрусело и не получило суффикса -ов, сохранив украинскую форму. Это говорит о том, что фамилия сложилась довольно поздно, в период, когда модель на -енко уже стала господствующей в Малороссии.