Фамилия Кафефа — редкий случай, когда прозвище или имя-основа не поддаются однозначной славянской этимологии. В корне фамилии не прослеживается ни одного из типичных для русских фамилий слов: нет «кафы» (кофе), нет «кафтана» или «кафеля». Скорее всего, перед нами фамилия, образованная от прозвища, которое принесли в русскую среду переселенцы или выходцы из других культур.

Наиболее вероятная версия — арабское или тюркское происхождение. В арабском языке «кафиф» (كفيف) означает «слепой» или «незрячий». В тюркских языках схожий корень мог обозначать «закрытый», «скрытый» или «покрывало» (от «каф» — ладонь, закрывающая лицо). Прозвище Кафефа мог получить человек с плохим зрением, либо, по народной метафоре, тот, кто «не видит очевидного» или ведёт скрытный образ жизни. В таком случае фамилия образована по русской модели: к основе «Кафеф» добавили окончание -а, закрепившееся в форме женского рода при передаче через поколения.

Возможна и альтернатива: фамилия могла возникнуть из искажённого написания при переписи. Например, если в документе значилось «Кафефа» вместо «Каффа» (от названия города Каффа — древняя Феодосия) или «Кефефа» (от турецкого названия того же города — Кефе). В этом случае предок мог быть выходцем из Крыма или торговцем, связанным с этим портом. Однако эта версия менее убедительна: фамилии от географических названий обычно оформляются суффиксами (-ский, -ов), а не простым окончанием -а.

Сам суффикс отсутствует — фамилия стоит в «чистой» форме основы. Это указывает на позднее закрепление, возможно, уже в XIX веке, когда фамилии давали по прозвищам без привычных русских суффиксов. Встречается Кафефа крайне редко, в основном в южных регионах России и среди потомков переселенцев с Кавказа или из Средней Азии. Точных данных о сословии или известных носителях нет — фамилия слишком малочисленна для статистических обобщений.