Фамилия Хандрамай — редкая и необычная по звучанию. Её происхождение, скорее всего, не связано с привычными русскими моделями на -ов или -ин. В основе лежит сложное слово или прозвище, которое требует разбора по частям.

Первый элемент — «хандра». В русском языке это слово означает уныние, тоску, плохое настроение. Второй — «май», название весеннего месяца. Прямое значение «хандра в мае» кажется логичным, но вряд ли могло стать основой для прозвища — слишком описательно и нехарактерно для традиционного именования. Скорее всего, перед нами изменённое тюркское или кавказское имя.

Вероятнее всего, фамилия происходит от личного имени Хандрамай (или близкого к нему Хандрам), распространённого у адыгов, черкесов или других народов Северного Кавказа. В адыгском языке «хан» (кан) — кровь, а «драмай» может восходить к «дэрэмэ» — шёлк. В таком случае имя могло означать «шёлковая кровь» — метафора благородного происхождения. Есть и другая версия: «хан» — тюркский титул (правитель, владыка), а «рамай» — искажённое «Рамадан» (девятый месяц исламского календаря). Тогда Хандрамай — «хан Рамадана» или «рождённый в Рамадан правитель».

Фамилия образована без русского суффикса — путём прямой фиксации имени. Это характерно для фамилий, возникших в среде горских народов Кавказа при переходе к русской паспортной системе в XIX — начале XX века. Носители фамилии Хандрамай, скорее всего, имеют адыгские (черкесские) корни. Встречается фамилия преимущественно на юге России, в Краснодарском крае и Адыгее. Ударение, по аналогии с исходным именем, падает на последний слог — Хандрама́й.