Фамилия Хандромай — редкий случай, когда прозвище превратилось в фамилию, почти не изменив звучания. Скорее всего, её основа — не славянская, а тюркская или кавказская, и образована она от глагола или имени действия. Самый вероятный корень — тюркское «ханд» или «канд» (кровь, кровавый) в сочетании с «ромай» (нечто вроде «майся» или «мучайся»). В тюркских языках есть слово «кандырамай» — «кровопускание» или «кровавое мучение». Прозвище Хандромай могли дать человеку с тяжёлым, «кровожадным» характером, либо тому, кто занимался лечением — кровопусканием (распространённая практика у кочевников). Вторая версия, менее убедительная, выводит фамилию от греческого «хандрос» (крупный, толстый) и «май» (май месяц), но тогда фамилия означала бы «толстый май» — бессмысленно.

Суффикс в фамилии нулевой, то есть она не оформлена типичными русскими окончаниями -ов, -ин, -ский. Это указывает на позднюю фиксацию или на то, что носители не были крепостными, а принадлежали к казачьим или инородческим сословиям, где фамилии часто записывали «как есть», без русификации. Географически фамилия тяготеет к югу России: единичные упоминания Хандромаев встречаются в казачьих станицах Кубани и Терека. Возможно, предок был переселенцем из Крыма или Закавказья, где тюркские и армянские корни переплетались.

Если сравнивать с однокоренными, то ближе всего фамилии Хандрин (от «хандра» — тоска) и Хандобин (от «хандобить» — бить, колотить). Но Хандромай стоит особняком: ни суффикса, ни очевидной славянской основы. Это фамилия-прозвище, застывшая в исходной форме, и её носитель, скорее всего, был человеком с яркой, возможно, не самой спокойной репутацией — либо лекарем, либо воином.