Фамилия Хандруев — редкая и неочевидная с точки зрения происхождения. Ее основа не лежит на поверхности, и это как раз тот случай, когда стоит разбирать слово по частям, а не искать прямую аналогию в современном языке.

Скорее всего, в основе фамилии лежит прозвище или мирское имя, образованное от диалектного глагола «хандру́жить» или «хандру́хать». В русских говорах, особенно северных и сибирских, это означало «хныкать», «ныть», «болеть», «быть в плохом расположении духа». Человека, который часто хворал или был склонен к унынию, могли прозвать Хандруй. Суффикс -ев указывает на притяжательную форму: «чей?» — Хандруев, то есть сын или потомок Хандруя. Модель образования стандартна для русских фамилий от прозвищ на -ай, -ей, -уй (ср. Булгаков, Рюмин, Хрулёв).

Версия, связывающая фамилию с тюркским корнем, менее вероятна, но имеет право на существование. В тюркских языках есть слово «хандыр» (сосуд, мера сыпучих тел) или «хан» + «друз» (друг хана). Однако фонетический переход «хандр» в фамилии Хандруев для заимствований из тюркского нехарактерен: там чаще встречаются окончания -ов/-ев от основ на твердый согласный (Хандыров, Хандаров). Поэтому версия с русским диалектным корнем выглядит убедительнее.

Фамилия не принадлежит к числу дворянских или широко распространенных. Встречается она преимущественно в центральной России и Поволжье, что косвенно подтверждает ее народное, крестьянское происхождение. Носители фамилии, скорее всего, были выходцами из среды, где прозвища давали по характеру или физическому состоянию, а не по роду занятий. Примечательно, что в фамилии сохранился редкий суффиксальный элемент -уй, который в современном русском языке почти исчез из активного словообразования.