Фамилия Хандусеко — редкий случай, когда географическое происхождение почти наверняка перевешивает все остальные версии. Она явно несёт на себе отпечаток молдавской или румынской языковой среды, и в этом её главная особенность.

Основа фамилии — личное имя или прозвище Ханду. В румынском и молдавском языках слово «hand» (ханд) означает «усталость», «уныние», а «handură» — «усталый», «обессиленный». Вполне вероятно, что прозвище Ханду давали человеку медлительному, флегматичному или тому, кто часто жаловался на усталость. Однако есть и другая, более прозаичная версия: Ханду могло быть сокращением от крестильного имени Андрей или Харалампий (через формы Хандра, Хандей).

Суффикс -еско — ключевой маркер. В румынской ономастике суффикс -escu (в русской передаче часто -еско или -еску) означает принадлежность: «сын такого-то» или «выходец из рода такого-то». Это полный аналог славянских суффиксов -ов и -евич. Таким образом, Хандусеко — это «сын Ханду» или «из семьи Ханду». На русской почве фамилия закрепилась именно в форме Хандусеко (с ударением, скорее всего, на последний слог), что характерно для молдавских фамилий, обрусевших в XIX–XX веках.

Сравнение с родственными фамилиями усиливает эту версию. В Молдове и на юго-западе Украины встречаются фамилии Ханду, Хандуля, Хандур, а также более частотная Хандулеску. Хандусеко — диалектный или фонетический вариант того же ряда, где суффикс -еско заменил литературное -еску под влиянием русской письменной традиции.

Носители фамилии Хандусеко исторически концентрируются в Бессарабии (современная Молдова и Одесская область Украины). По сословной принадлежности это, скорее всего, потомки крестьян или мещан — фамилия не аристократическая, а образованная от бытового прозвища. Сведений о дворянских родах с такой фамилией нет.