Фамилия Хандышева — женская форма фамилии Хандышев, и её разговорное произношение с ударением на второй слог (Ханды́шева) или на первый (Ха́ндышева) уже подсказывает, где может скрываться корень. Самая вероятная версия — основа «хандыш» или «хандый». Это не тюркское слово «хан» (правитель), а диалектное русское «ханды́га» или «ханды́жка» — в северных и сибирских говорах так называли ленивого, вялого человека, бездельника. Отсюда же — глагол «ханды́жить» (бездельничать, шататься праздно). Прозвище Хандыш или Хандыга мог получить человек медлительный или нерадивый. Суффикс «-ев» указывает на принадлежность: «чей?» — Хандышев, то есть сын или потомок Хандыша.

Есть и вторая, менее распространённая версия. В некоторых говорах «хандыш» — это растение дудник или борщевик, а также рыболовная снасть (перемёт с крючками). В этом случае прозвище могли дать по занятию: рыбак, торгующий снастями, или сборщик трав. Но лингвистически связь с «хандыгой» (лентяем) выглядит убедительнее: слово шире распространено и дало целое гнездо однокоренных прозвищ.

Фамилия редкая. По переписям и справочникам, Хандышевы встречались в основном на Русском Севере — в Архангельской и Вологодской губерниях, а также в Сибири, куда северяне переселялись. Это типичная «прозвищная» фамилия, образованная по простой модели: диалектное слово + суффикс «-ев». Никакой знати или боярских родов за ней не числится — скорее всего, предки были крестьянами или посадскими людьми, получившими фамилию по уличному прозвищу.