Фамилия Хандышев — редкий случай, когда основа почти наверняка тюркская, а суффикс — стандартный русский патронимический -ев. Если отбросить окончание, получим корень Хандыш. В нём легко угадывается тюркское слово «хан» (владыка, правитель) с уменьшительно-ласкательным суффиксом -дыш, который в татарском, башкирском и других языках придаёт имени оттенок ласки или принадлежности. То есть Хандыш — это не просто «хан», а «ханчик», «маленький хан» или, что вероятнее, «ханский» (принадлежащий хану, слуга хана).

Именно вторая версия — «ханский человек» — выглядит правдоподобнее для прозвища, которое легло в основу фамилии. Вряд ли крестьянина или служилого человека в XV–XVII веках назвали бы «маленьким ханом» в прямом смысле. Скорее, Хандышем прозвали того, кто работал при хане, служил в ханском хозяйстве, либо получил такое имя-оберег от родителей, желавших ребёнку покровительства сильного человека. Не исключено, что Хандыш — это вариант татарского имени Хандыш (встречается у казанских татар и башкир), которое со временем обрусело и получило русский фамильный суффикс.

Географически фамилия тяготеет к Поволжью и Уралу — регионам, где веками жили татары, башкиры, чуваши, и где активно шёл процесс русификации тюркских имён. Встречаются Хандышевы в Оренбургской, Челябинской областях и в Башкортостане. В дореволюционных переписях эта фамилия почти не фиксируется у дворян — её носители, скорее всего, были государственными крестьянами или казаками. Сравните с однокоренными фамилиями: Ханов (от «хан» без суффикса), Ханкин (от Ханька — уменьшительное от Хан), Хандыбин (от имени Хандыба). Хандышев стоит особняком благодаря редкому форманту -дыш, который почти не встречается в русских фамилиях за пределами тюркского влияния.

Коротко: фамилия Хандышев образована от прозвища или имени Хандыш («ханский», «принадлежащий хану»), которое дали либо по службе, либо как пожелание удачи. Корень — тюркский, суффикс — русский, регион — Поволжье и Южный Урал.