Фамилия Хандышко — редкий пример восточнославянской фамилии с белорусским или украинским корнем. Её основа — прозвище Хандыга, Хандыка. В говорах западных областей «хандыга» означало человека медлительного, вялого, неповоротливого, а иногда — неряшливого. Близкие слова есть в польском и белорусском языках: chandryczyć się — капризничать, хандрить. Вероятно, прозвище дали нерасторопному или вечно недовольному человеку.

Суффикс -ко указывает на уменьшительно-ласкательную или пренебрежительную форму. В украинской и белорусской традиции такие суффиксы (как и -енко, -ук) часто становились фамилиями без дополнительных окончаний. Хандышко — буквально «маленький Хандыга» или «сын Хандыги». Схема образования проста: прозвище + патронимический суффикс, который со временем закрепился как наследственная фамилия.

Географически фамилия тяготеет к западной части современной Беларуси и, возможно, к Волыни. Там фиксируются похожие фамилии: Хандыга, Хандык, Хандюк. В польских метриках XIX века встречается форма Chandyszko — вариант с передачей начального «х» через «ch». В России фамилия Хандышко встречается редко, в основном как результат миграций с запада в советское время.

Возможна и вторая, менее вероятная версия: связь с тюркским словом «хан» (правитель). Тогда прозвище могли дать человеку с властными повадками или тому, кто служил у хана. Но фонетика фамилии (суффикс -ышко) типична именно для славянских языков, а не для тюркских, поэтому первая версия надёжнее.

Сословно носители фамилии в основном были крестьянами или мещанами. Дворянских родов с такой фамилией в гербовниках Российской империи не зафиксировано. В списках репрессированных 1930-х годов Хандышко встречаются как жители западных областей СССР — это косвенно подтверждает региональную привязку.