Фамилия Ханходжаев — одна из тех, что сразу указывает на восточное, а точнее, на среднеазиатское происхождение. Она сложена из двух тюркско-персидских компонентов: «хан» и «ходжа». Первая часть, «хан», в тюркских языках означала верховного правителя, владыку, но в составе фамилий и имен она часто выполняла роль почтительного титула или усиливающей приставки. Вторая часть, «ходжа» (от персидского خواجه — хваджа), переводится как «господин», «хозяин», а в исламской традиции — как «учитель», «наставник» или «потомок пророка» (в некоторых регионах так называли людей, ведущих род от первых халифов или сподвижников). Таким образом, двойное имя Ханходжа означало что-то вроде «великий господин» или «хан-наставник» — составное имя с высоким социальным статусом.

Фамилия образована по русской модели с суффиксом -ев, который присоединяется к основам на мягкий согласный или -й. В данном случае к имени Ханходжа был добавлен патронимический суффикс, и получилось «сын Ханходжи». Это типичный случай для фамилий, возникших в XIX–XX веках у народов Средней Азии, когда при интеграции в Российскую империю местные имена и прозвища оформлялись по русскому образцу. В самой Средней Азии, например в Узбекистане или Таджикистане, подобные фамилии часто заканчиваются на -ев или -ов, хотя исконная форма без суффикса (просто Ханходжа) тоже встречается.

Географически фамилия Ханходжаев наиболее распространена в Узбекистане, особенно в Ташкентской, Самаркандской и Ферганской областях, а также среди узбекской диаспоры в Казахстане и России. Встречается она и у таджиков, так как компонент «ходжа» одинаково употребителен в обеих культурах. В дореволюционные времена носители такой фамилии, скорее всего, принадлежали к духовному сословию или к купечеству — «ходжи» часто были уважаемыми религиозными деятелями, учителями медресе или крупными торговцами, совершившими хадж. Однако со временем фамилия стала просто родовой, и сейчас её носят люди самых разных профессий.

Особенность фамилии — редкое сочетание двух титулов в одной основе. Если более привычны фамилии вроде Ходжаев (только от «ходжа») или Ханов (только от «хан»), то двойная форма Ханходжаев встречается реже. Она подчёркивает, что предок носил составное имя, которое могло быть дано либо при рождении в знатной семье, либо как почётное прозвище за заслуги. В любом случае, фамилия прямо говорит о высоком уважении, которым пользовался её первый носитель в своей общине.