Фамилия Хлустова образована от прозвища или нецерковного имени Хлуст. В основе лежит диалектное слово, которое в разных говорах означало разные вещи. В южнорусских и украинских говорах «хлуст» — это хлыст, прут или тонкая ветка. Прозвище Хлуст могли дать человеку высокому и худому (по аналогии с хлыстом), либо, наоборот, тому, кто любил раздавать удары прутом — например, пастуху или строгому надсмотрщику. Есть и вторая версия: в некоторых областях «хлуст» называли болтуна, пустомелю, человека, который «хлещет языком». В этом случае фамилия указывает на особенность характера предка — говорливость или хвастовство.

Суффикс -ов- в фамилии Хлустова указывает на принадлежность: Хлустов — сын Хлуста, потомок человека с таким прозвищем. Это типичная русская патронимическая модель, закрепившаяся в XVI–XVII веках. Фамилия встречается преимущественно в центральных и южных регионах России, а также на Украине, что подтверждает её связь с южнорусской лексикой.

В документах фамилия фиксируется с XVIII века. В «Ономастиконе» С. Б. Веселовского упоминается Хлуст — крестьянин в новгородских землях, но это скорее исключение, так как основная зона бытования — юг. В XIX веке Хлустовы числились среди крестьян и мещан Курской, Воронежской и Харьковской губерний. Редкость фамилии объясняется тем, что слово «хлуст» быстро вышло из активного употребления, а прозвище не стало массовым.