Фамилия Хлусов ведет начало от прозвища Хлус, и это как раз тот случай, когда прозвище почти полностью вытеснило из обихода исходное имя предка. Слово «хлус» в курских говорах означало «шут, враль», а глагол «хлусить» — «шутить, врать; обманывать, надувать». Существовало и родственное слово «хлуса» — «льстец». Скорее всего, прозвище указывало на характер: так могли назвать человека бойкого на язык, любителя приврать или подольститься, этакого курского балагура. Хотя не исключено, что в некоторых случаях прозвище закреплялось иронично — за человеком тихим и серьёзным, в насмешку над его противоположностью.

Прозвища на -ус/-ос в русской антропонимии встречаются нечасто, но устойчиво: вспомним хотя бы Кривос, Косой. Модель образования фамилии при этом стандартная: к основе Хлус добавили типичный для центральной России патронимический суффикс -ов, и получилось «сын Хлуса». Форма Хлусов закрепилась в XV–XVI веках, когда прозвища начали переходить в фамилии у служилых людей и крестьян.

Самые ранние документальные свидетельства относятся к новгородским землям. В актах записан Иван Истомин Хлусов, помещик, 1539 год, Новгород; чуть позже, в 1554 году, в Кашине упоминается Анюта Хлусова, холопка. Эти записи из трудов С. Б. Веселовского показывают, что фамилия уже в XVI веке бытовала в разных социальных слоях — и у землевладельцев, и у зависимых людей. География ранних упоминаний — Новгород и Кашин — позволяет предположить, что фамилия распространилась по северо-западу и центру России, хотя впоследствии встречается и в других регионах.

Сегодня фамилия Хлусов редкая, в современном телефонном справочнике России она не входит в число распространённых. Но именно эта редкость и делает её ценной для генеалогии: по ней легче проследить родственные ветви, чем по массовым Ивановым или Кузнецовым. Носителям фамилии стоит помнить, что их предок, скорее всего, был человеком с живым характером и острым языком — во всяком случае, именно так его воспринимали окружающие, когда давали прозвище.