Фамилия Хлупов образована по самой распространённой в русской ономастике модели — от прозвища с помощью суффикса -ов. Это значит, что предок носителя фамилии звался Хлуп. Что стоит за этим прозвищем — вопрос более сложный, и здесь нет единого мнения.

Самая прямая версия связывает слово «хлуп» с диалектным глаголом «хлупать» — хлопать, шлёпать или болтать вздор. В этом случае прозвище могло достаться человеку говорливому, пустомеле, либо, наоборот, тому, кто ходил вразвалку, шлёпал по грязи. В псковских и тверских говорах «хлуп» — это ещё и «хвост», особенно птичий. Отсюда возможна вторая линия: прозвище могли дать человеку с заметной походкой, с какой-нибудь смешной привычкой, или же это была ироничная характеристика внешности.

Есть и более редкая, но правдоподобная версия — связь с тюркскими языками. В казахском и татарском «хлуп» или близкие формы означают «толпа», «куча», «скопление». В таком случае прозвище могло принадлежать старосте, сборщику податей или человеку, который водился с большой ватагой. Эта версия особенно интересна, если учесть, что фамилия Хлупов встречается в южнорусских и поволжских регионах, где исторически было сильное тюркское влияние.

Фамилия не является ни дворянской, ни крестьянской в узком смысле — она бытовала в разных сословиях, но чаще всего встречалась среди крестьян и мещан центральных и южных губерний. В дореволюционных переписях Хлуповы фиксируются, например, в Воронежской и Тамбовской губерниях, что косвенно подтверждает и диалектную, и тюркскую версии происхождения.

Однокоренные фамилии — Хлупкин, Хлупин, Хлупцов — встречаются реже, но образованы от тех же корней. В отличие от них, фамилия Хлупов звучит «стандартно» для русского уха, не выделяясь редким суффиксом или окончанием, что и позволило ей сохраниться и не переделаться в более благозвучную форму.