Фамилия Холодонин — одна из тех, где за простой основой может скрываться как прозвище по характеру, так и древнее нецерковное имя. В её основе лежит слово «холод», но суффикс -онин заставляет присмотреться внимательнее: это не типичный -ов или -ин, а редкий и архаичный вариант.

Большинство русских фамилий на -ин образованы от основ на -а/-я: Холодин (от Холода). Здесь же суффикс -онин — результат сращения с окончанием родительного падежа: «холодоня» (человек, которого назвали Холодоней) → «сын Холодони» → Холодонин. Имя или прозвище Холодоня — уменьшительная форма от Холод. В старину на Руси нередко давали имена по погоде или состоянию: Холод, Мороз, Студень. Так могли назвать ребёнка, родившегося в холодное время года, или человека сдержанного, «холодного» нрава.

Есть и вторая, более прозаичная версия: фамилия могла возникнуть из прозвища человека, который занимался заготовкой или торговлей льдом и снегом — «холодоник» или «холодоня». В северных и центральных губерниях России до появления холодильников лёд был ценным товаром, а люди, промышлявшие им, получали соответствующие уличные клички. География фамилии это подтверждает: Холодонины встречаются в основном в Вологодской, Архангельской и Костромской областях — регионах с долгими зимами и традицией ледников.

В написании фамилии иногда путают с Холодининым, но разница принципиальна: -онин — более древняя модель, характерная для северных говоров. В отличие от фамилии Холодов (отчество от полной формы), Холодонин — «сын человека с ласково-уменьшительным именем». Это указывает на то, что предок носителя не был князем или боярином: в крестьянской и посадской среде такие формы встречались часто. Дворянских родов с этой фамилией не зафиксировано, что тоже говорит о её простонародном происхождении.