Фамилия Холомин образована от прозвища или нецерковного имени Холома. В русских говорах слово «холомя» или «холомка» означало «связка», «моток», «пучок» (например, холомка ниток). Так могли прозвать человека, который занимался прядением, ткачеством или торговлей пряжей, — либо просто неряху, чья одежда висела клочьями, как спутанная пряжа. Суффикс -ин указывает на принадлежность: Холомин — «сын Холомы».

Вторая, менее распространённая версия связывает основу с диалектным словом «холом» — «голый», «бедный», «неимущий». В таком случае прозвище Холома давали человеку, который жил скудно, без достатка. Эта гипотеза слабее: в русской ономастике фамилии от корня «гол-» (Голиков, Голый) встречаются чаще, и вряд ли форма с «хол-» возникла независимо в том же значении.

Фамилия редкая, географически тяготеет к северным и центральным областям России — Вологодчине, Костромской и Нижегородской губерниям. В документах XVII–XVIII веков встречаются крестьяне и посадские люди Холомины, но массового распространения фамилия не получила. В современной России носителей немного, и большинство живёт в Поволжье.

Словообразовательная модель типична для русских фамилий на -ин: основа на -а (Холома) даёт притяжательную форму. Родственные фамилии — Холомов (от той же основы, но с суффиксом -ов, если прозвище звучало как Холом) и Холомкин (от уменьшительной формы Холомка).