Фамилия Худайкулиев — тюркская по происхождению, образованная от личного имени Худайкули. В основе лежат два компонента: «Худай» (Бог, Всевышний в исламской традиции, от персидского «хода» / «худа») и «кули» (раб, слуга). В буквальном смысле имя Худайкули означает «раб Божий», что является прямой аналогией арабского имени Абдулла или персидского Бендагули. Такие теонимические имена (содержащие указание на Бога) были широко распространены в мусульманских культурах Средней Азии, чтобы подчеркнуть смирение и преданность человека Всевышнему.

Суффикс -ев указывает на русскую адаптацию фамилии по патронимической модели. В тюркских языках отчества или фамильные окончания обычно отсутствуют, а при интеграции в русскую административную систему (особенно в XIX–XX веках) к основе имени добавляли -ов/-ев или -ин. Так Худайкули превратился в Худайкулиев, то есть «сын Худайкули» или «потомок Худайкули».

Географически фамилия бытует в основном среди народов Средней Азии — узбеков, туркмен, таджиков, а также в каракалпакской и казахской среде. Встречается и в России, преимущественно у выходцев из этих регионов. Ударение в русском произношении обычно падает на последний слог: Худайкули́ев, хотя в исходном имени ударным был второй слог — Худайкули́.

С точки зрения социального контекста, носители такой фамилии в прошлом не принадлежали к знати или духовенству. Имя «раб Божий» было демократичным и распространённым среди простых земледельцев, ремесленников и скотоводов. Однако в некоторых районах Средней Азии его могли давать и детям в семьях с суфийскими традициями, где подчёркивалась идея полного подчинения воле Всевышнего.

Интересная деталь: в русских документах XIX века фамилию могли записывать по-разному — Худайкулов, Худайкулиев, а иногда и Кулиев (с отбрасыванием первой части). Но полная форма Худайкулиев точнее передаёт исходную структуру имени и сохраняет его религиозный смысл, который со временем для большинства носителей стал просто фамильным знаком, утратив прямую связь с богословием.