Фамилия Кладухина — женская форма фамилии Кладухин, и её разбор сразу упирается в редкую словообразовательную модель. В русских фамилиях суффикс -ухин встречается нечасто, но он хорошо известен ономастам: он образовывал прозвища от глагольных основ (как Брякухин от «брякать», или Вертухин от «вертеть»). В основе фамилии лежит глагол «класть» или его диалектные варианты. Скорее всего, прозвище Кладуха получил человек, который что-то складывал, укладывал — например, каменщик, печник, плотник, занимавшийся кладкой стен или печей. В северных и сибирских говорах «кладуха» могла означать и стог сена, и особый вид кладовой, так что прозвище могло прикрепиться и к крестьянину, отвечавшему за укладку сена в стога.

Другая, менее вероятная версия связывает фамилию с личным именем Кладимир или Кладь — редкими древнерусскими именами, но в таком случае мы бы ожидали суффикс -ин, а не -ухин. Суффикс -ух- придаёт прозвищу оттенок действия или свойства, поэтому глагольное происхождение выглядит убедительнее. Фамилия Кладухин почти не встречается в центральных областях России, её очаги — Вологодская, Архангельская и Кировская области, что подтверждает севернорусские корни.

По сословной принадлежности Кладухины, скорее всего, были государственными или помещичьими крестьянами. В ревизских сказках XIX века эта фамилия встречается единично, что говорит о её редкости: носители не образовывали крупных родовых гнёзд. Интересно, что в некоторых говорах «кладуха» означала также женщину, которая «кладет» (рожает) — то есть повитуху или многодетную мать, но это значение вряд ли стало основой фамилии, так как прозвища редко давались по женским занятиям мужчинам.

Если сравнивать с однокоренными фамилиями: Кладов, Кладчиков, Укладчиков — все они образованы от профессиональных прозвищ, но Кладухин стоит особняком благодаря архаичному суффиксу. В современном русском языке фамилия звучит непривычно, но именно эта редкость и указывает на её глубокую диалектную основу.