Фамилия Клопыжников — редкий случай, когда исходное слово не зафиксировано в словарях, но его значение восстанавливается по косвенным данным. Скорее всего, в основе лежит мирское имя Клопыжник, которое происходит от названия растения. В русских говорах клопыжником могли называть клопец (он же денежник, ярутка), клоповник (багульник, болотный розмарин) или клопику (кукушкины слезки). Точное растение определить трудно, но сам принцип ясен: предку дали прозвище по траве, которая росла вокруг, лечила или пахла.

Менее вероятная версия выводит Клопыжникова из украинского глагола «клопотати» — тревожить, хлопотать. Тогда прозвище могло характеризовать суетливого, беспокойного или, наоборот, старательного и заботливого человека. Но эта гипотеза слабее: во-первых, украинская основа редка для русской фамилии с суффиксом -ов, во-вторых, растениеводческая тема для мирских имён типичнее, чем отглагольная.

Сама фамилия образована по стандартной модели: прозвище Клопыжник + патронимический суффикс -ов. Форма Клопыжников — это притяжательное прилагательное, отвечающее на вопрос «чей?»: сын Клопыжника. Встречается фамилия в основном в центральных и южных областях России, но из-за редкости точную географию проследить сложно.