Фамилия Клусова восходит к мужскому прозвищу Клус. В словаре Владимира Даля зафиксировано слово «клус» в значении «шут, гаер, паяц, клоун; проказник, забавник». Скорее всего, Клусом называли человека веселого нрава, балагура, который любил повеселить окружающих. Однако есть и другая версия: в костромских говорах бытовало наречие «клусно» — «странно, дико, чудно, дивно». Отсюда прозвище мог получить тот, кто отличался необычным, чудаковатым поведением или вел образ жизни, непохожий на общепринятый.

Фамилия образована по стандартной русской модели с суффиксом -ов-: к основе прозвища Клус добавили притяжательный суффикс, а затем женское окончание -а. Значение фамилии — «дочь (или жена) Клуса». Встречается и мужской вариант, Клусов, но женская форма Клусова в русской традиции нередко оказывается исходной в записях, если фамилия фиксировалась по матери или вдове.

Интересно, что прозвище Клус не имеет отношения к птицам (клуша — чайка) или к глаголу «клусить» (хитрить, лукавить). Корень здесь иной, и ономасты обычно связывают его именно с диалектной лексикой народной смеховой культуры. Носители фамилии Клусова — потомки человека, которого в своей среде запомнили либо как заводилу и шутника, либо как чудака, жившего «не как все». Других версий происхождения, заслуживающих внимания, нет.