Фамилия Лесюнина образована от прозвища или имени Лесюня, и её происхождение неоднозначно. Самая вероятная версия связывает основу с украинским словом «лес» — так называют горную осадочную породу серовато-жёлтого, бурого или красновато-бурого цвета. В таком случае прозвище Лесюня относилось к «профессиональным» именованиям: предок мог заниматься добычей полезных ископаемых или жить неподалёку от горных выходов этой породы. Суффикс -юн- в прозвище типичен для украинской и южнорусской народной речи, он придаёт слову оттенок принадлежности или ласкательности, что часто встречается в прозвищах, перешедших затем в фамилии.

По второй версии, в основе лежит общеславянское «лес» в значении «часть земной поверхности, покрытая древесными растениями». Тогда Лесюней могли прозвать человека, живущего у леса, или любителя ходить за грибами и ягодами. Такие прозвища по месту жительства или привычкам — один из распространённых источников русских фамилий.

Менее убедительна гипотеза, что Лесюня — это просторечный вариант имени Леся, украинской уменьшительной формы от Олеся. Олеся, в свою очередь, восходит к женской форме имени Александр (от греческих alexo — «защищать» и andr — «мужчина», то есть «мужественный защитник»). Фамилий, образованных от женских имён, немного: традиционно за основу брали имя отца как родоначальника. Поэтому эта версия слабее, но полностью исключать её нельзя — в редких случаях фамилии могли давать по матери или по прозвищу, совпавшему с женским именем.

Фамилия Лесюнина — женская форма, а мужская — Лесюнин. Такая модель с суффиксом -ин типична для русских фамилий, образованных от основ на -а/-я. Встречается фамилия преимущественно в регионах, граничащих с Украиной, и в южных областях России, что подтверждает связь с украинским диалектным словом.