Фамилия Лопуга — яркий пример того, как прозвище, данное за внешность или характер, закрепилось в качестве родового имени. В её основе лежит украинское или белорусское слово «лопуга», которое означает «лопух», то есть репейник. Прозвище Лопуга могли дать человеку простоватому, рассеянному или, напротив, назойливому, как репей, который «пристаёт» к окружающим. В народной речи слово «лопух» имело и переносное значение — так говорили о простаке, которого легко обмануть.

Словообразовательная модель фамилии проста: суффикс -уг- (-юг-) в восточнославянских языках нередко использовался для образования прозвищ от названий растений или предметов. Сравните: Лопуга, Дерюга, Коряга. В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые указывали на принадлежность отцу (чей сын?), фамилия Лопуга сохранила форму самого прозвища без дополнительных суффиксов. Такие «неоформленные» фамилии характерны для украинской и белорусской ономастики, где они могли закрепляться в документах без изменений. В русских говорах встречается вариант Лопухин, образованный по другой модели, но Лопуга — более древняя и прямая форма.

Географически фамилия тяготеет к юго-западным регионам бывшей Российской империи. В переписях XIX века носители фамилии Лопуга чаще всего встречались в Черниговской, Киевской и Могилёвской губерниях. Среди них были крестьяне и мещане — сословия, где прозвища передавались по наследству без изменений дольше, чем в дворянской среде. Дворянских родов с такой фамилией не известно, что подтверждает её народное происхождение.

В ономастических словарях фамилию Лопуга иногда связывают с диалектным глаголом «лопотать» — говорить невнятно, бормотать. Эта версия менее вероятна, но возможна: прозвище могли дать косноязычному человеку. Однако основная гипотеза — от названия растения — поддерживается большинством исследователей, в том числе Б. Унбегауном, который относил подобные фамилии к группе «ботанических», образованных от названий трав и цветов.

С точки зрения звучания фамилия Лопуга — трёхсложная, с ударением на второй слог: Ло-пу-га. Это ставит её в ряд с другими украинскими фамилиями на -уга (Хапуга, Вертуга), где ударение фиксировано. В современной России фамилия редкая, но не исчезнувшая — её можно встретить в Краснодарском крае и Ростовской области, куда переселенцы с Украины принесли свои родовые имена в XIX–XX веках.