Фамилия Лупёнышева — редкий случай, когда в основе лежит не имя, не профессия, а прозвище, образованное от глагола с яркой эмоциональной окраской. Корень здесь — «луп-», который в русских говорах означает «бить, колотить, сечь» (ср. «лупить», «отлупить»). Первым носителем прозвища Лупёныш мог быть человек с крутым нравом, тот, кто часто пускал в ход кулаки, или, напротив, тот, кого самого часто «лупили». Впрочем, не исключён и переносный смысл: «лупить» говорили и о быстрой еде или работе («лупить кашу», «лупить во все лопатки»), так что прозвище могло достаться торопыге или трудяге.

Суффикс -ёныш (с беглой гласной) — уменьшительно-уничижительный, как в словах «зверёныш», «детёныш», «утёныш». Он придаёт прозвищу оттенок несерьёзности или жалости: Лупёныш — это буквально «тот, кого лупят» или «маленький драчун». Такая модель образования — редкость для русских фамилий, чаще встречаются -ов/-ев или -ин. Фамилия Лупёнышева, таким образом, стоит в одном ряду с такими же «детскими» прозвищами, как Зверёнышев или Утёнышев, но с более грубой, бытовой основой.

Форма Лупёнышева — женская, мужской вариант — Лупёнышев. Фамилия явно поздняя, скорее всего, закрепилась в крестьянской среде не раньше XVII–XVIII веков, когда прозвища начали официально передаваться по наследству. Географически её стоит искать в центральных и северных губерниях России, где был распространён говор с «ё» на месте «е» под ударением — в южных регионах скорее встретился бы вариант Лупенишев.

Однокоренные фамилии — Луппов, Лупин, Лупанов, Лупенко — встречаются чаще, но все они образованы от того же глагола. Лупёнышева выделяется своей «детской» суффиксальной формой, которая не даёт забыть, что предок носителя фамилии когда-то получил прозвище не за заслуги, а за характер или судьбу. В официальных источниках фамилия почти не зафиксирована, что делает её особенно ценной для семейной истории: каждый носитель — хранитель редкой словообразовательной модели.