Фамилия Лупочкин — редкий случай, когда прозвище или имя сохранилось в почти неизменном виде, а суффикс -ин указывает на принадлежность к конкретному человеку. В основе лежит имя Лупочка, которое образовано от канонического имени Лупп (и его просторечной формы Лупа) с помощью уменьшительного суффикса -очк-. В русской ономастике суффикс -ин в фамилиях традиционно означал «чей?»: Лупочкин — буквально «сын Лупочки» или «человек из семьи Лупочки».

Само имя Лупп пришло на Русь из церковного календаря. Это имя носил святой мученик Лупп Солунский, почитаемый православной церковью. В народе имя быстро обросло бытовыми формами: Лупа, Лупка, Лупочка. Интересно, что в некоторых говорах слово «лупа» означало не только имя, но и прозвище для человека с большими или выпуклыми глазами (сравните с диалектным «лупатый» — глазастый). Таким образом, фамилия может иметь два источника: либо от крестильного имени, либо от внешнего прозвища, причём оба варианта могли существовать параллельно.

По географии фамилия Лупочкин нешироко распространена. Основные очаги — центральные и южные регионы России, особенно Воронежская, Курская и Ростовская области. Встречается она и на Украине, что связано с общими корнями восточнославянской антропонимии. В XIX веке носители фамилии чаще всего были крестьянами или мещанами, что типично для фамилий, образованных от уменьшительных форм имён: они не указывали на знатное происхождение, а фиксировали семейное прозвище.

Стоит отметить, что фамилия не имеет отношения к слову «лупа» в значении «увеличительное стекло» — это позднее заимствование из латыни, которое не повлияло на русскую фамильную систему. Встречаются варианты написания с одной «ч» (Лупочин), но это скорее искажение при записи, а не самостоятельная форма.