Фамилия Мадрахимов происходит от личного имени Мадрахим. Это не самостоятельное древнее имя, а стяженная, сокращённая в произношении форма составного арабо-мусульманского имени Мухаммадрахим. Такое сжатие (Мухаммадрахим → Мадрахим) — распространённое явление в тюркской языковой среде, где длинные имена нередко укорачивали для удобства повседневного общения.

Смысл фамилии складывается из значений двух корней. Первый, «Мухаммад», в переводе с арабского означает «восхваляемый», «достойный хвалы». Это имя пророка ислама, поэтому оно чрезвычайно распространено в мусульманском мире. Второй корень, «Рахим», переводится как «милосердный», «милостивый», «добродетельный» — один из эпитетов Аллаха. Таким образом, полное имя Мухаммадрахим можно истолковать как «восхваляемый и милосердный» или «достойный хвалы Милостивый».

Фамилия образована по русской патронимической модели с помощью суффикса -ов, который присоединялся к тюркским именам при документальной фиксации в Российской империи. Суффикс указывает на принадлежность: «сын Мадрахима». Встречаются и варианты написания, например, Мадрахим-оглы, но форма Мадрахимов закрепилась в советских паспортных системах.

Фамилия указывает на географическое происхождение предков — скорее всего, из Ферганской долины. В документах начала XX века зафиксированы носители фамилии из Андижанской области: Мадрахимов Ахмадали (1878 года рождения) и Мадрахимов Ирмакбай (1891 года рождения). Это подтверждает, что фамилия бытовала в среде оседлого узбекского и, возможно, таджикского населения региона.

Не стоит путать фамилию Мадрахимов с похожей по звучанию, но иной по корню фамилией Мадраимов. Вторая восходит к имени Мадраим, где вторая часть — «Раим» (вариант имени Рахим в тюркском произношении). Разница в написании и произношении отражает местные диалектные особенности, но обе фамилии в конечном счёте связаны с именем Мухаммадрахим.