Фамилия Мануленко — яркий пример украинской модели образования фамилий с суффиксом -енко. Этот суффикс, означающий «маленький» или «сын», в XVI–XVII веках стал главным маркером украинской фамильной системы, вытеснив более ранние формы. В основе фамилии лежит имя Манула — уменьшительная форма от канонического крестильного имени Мануил (от древнееврейского Иммануил — «с нами Бог»). Имя Мануил было широко распространено в православной среде, особенно среди духовенства и казачества, а его народные варианты — Мануйло, Манула, Мануля — дали жизнь множеству фамилий.

Словообразовательная цепочка проста: Манула (разговорная форма имени) + суффикс -енко («потомок») = Мануленко. Буквально — «сын Манулы». В украинской ономастике, как отмечал Б. Унбегаун в «Русских фамилиях», суффикс -енко закрепился в Поднепровье, Слобожанщине и на Левобережье, поэтому географически фамилия Мануленко тяготеет прежде всего к этим регионам — Полтавщине, Черниговщине, Киевщине, а также к южным областям, куда переселялись казаки.

Интересно, что фамилия могла возникнуть и в среде духовенства: имя Мануил часто давали при постриге, а в семинарских списках фамилии на -енко нередко образовывали от имени отца-священника. Однако в отличие от «семинарских» фамилий на -ский, Мануленко — чисто народная, патронимическая. Её носители в XIX веке в основном были крестьянами и казаками, о чём свидетельствуют метрические книги и ревизские сказки.

Стоит отметить, что фамилия не имеет отношения к греческому слову «манула» (рука) — это ложная этимология, которую иногда встречаешь в любительских догадках. Корень здесь исключительно антропонимический. В России фамилия встречается редко и почти всегда указывает на украинские корни предков. В современных базах данных Мануленко чаще всего фиксируется в Краснодарском крае, Ростовской области и на востоке Украины — следствие миграций конца XIX — начала XX века.