Фамилия Маркедонская — редкий случай, когда географическое название перешло в фамилию почти без изменений, но с неожиданным поворотом. В основе лежит слово «Маркедония» — так в старых русских документах и устной речи часто передавали название исторической области Македония. Буква «к» вместо «к» в иностранных словах — обычное дело для допетровской эпохи, когда греческие названия адаптировали на слух: Маркедония, а не Македония.

Фамилия образована по стандартной модели притяжательных прилагательных с суффиксом -ск-, указывающим на принадлежность к местности. Окончание -ая — типичное для женского варианта фамилии, которая в мужском роде звучала бы как Маркедонский. Такие фамилии обычно давали человеку, который жил в местности, называемой Маркедонией, или происходил оттуда. Однако в русской топонимике нет крупного села или города с таким названием. Вероятнее всего, речь идёт о небольшом хуторе, выселке или усадьбе, которые владельцы в XVIII–XIX веках назвали в память о балканских корнях или просто из моды на античные имена.

Другая, менее правдоподобная версия связывает фамилию с личным именем Маркедон — просторечной формой греческого имени Маркеллин или Марк. Но тогда суффикс -ск- необъясним: от имени обычно образуют фамилии на -ов или -ин (Маркедонов, Маркедонин). Появление -ск- указывает именно на топоним, а не на личное имя.

Географически фамилия Маркедонская встречается редко и преимущественно на юге России и Украины, в зонах активного переселения греков и сербов в XVIII веке. Носители могли быть потомками выходцев с Балкан, осевших в Новороссии, или крестьянами, получившими фамилию по названию поместья. В духовном сословии такие фамилии тоже давали — семинаристу могли присвоить «Маркедонский» в честь библейской или церковной темы, но для этого больше подошла бы форма Македонский, которая встречается чаще.

Уникальность фамилии в том, что она сохранила народное, нелитературное произношение древнего географического названия. Если большинство фамилий на -ский со временем «обкатывали» под книжные нормы, то Маркедонская осталась живым свидетельством того, как в русских деревнях слышали чужие слова.