Фамилия Маркедонова хранит в основе редкое каноническое имя Маркедон (Маркедоний), которое в святцах встречается нечасто. Это вариант имени Маркелл или Маркиан, восходящий к латинскому Marcellus — «посвящённый Марсу» или просто «молот». В русской традиции имя Маркедон закрепилось благодаря нескольким раннехристианским святым, но широкого хождения не получило, поэтому и фамилия осталась сравнительно редкой.

Суффикс -ов указывает на типичную модель русских фамилий XIX века: Маркедонов — сын Маркедона. Женская форма Маркедонова, соответственно, принадлежит либо женщине, либо является вариантом фамилии в роду, где главой семьи был Маркедон. Ударение, скорее всего, падает на второй слог: Марке́донова, хотя в некоторых говорах могли смещать ударение на последний слог — Маркедо́нова.

Географически фамилия тяготеет к южнорусским и украинским областям, а также к старообрядческим районам, где сохранялись редкие дониконовские имена. Встречается она и в казачьей среде, где имя Маркедон иногда фиксировали как прозвище за упрямство или суровый нрав (по созвучию с «кедр» — твёрдый, несгибаемый). Вторая версия, менее правдоподобная, связывает основу с греческим «маркедон» — македонец, то есть выходец из Македонии; но для крестьянской фамилии такое объяснение натянуто, проще предположить церковное имя.

Среди однокоренных фамилий — Маркедонов, Маркедонин, Маркедониев. Последняя форма встречается в среде духовенства, где любили «латинизированные» окончания. Маркедонова же — типично мирская фамилия, без намёка на семинарское происхождение. Носители её в XIX веке чаще всего были крестьянами или мещанами, реже — купцами в центральных губерниях.