Фамилия Матхаликова образована от мужского имени Матхалик, которое в свою очередь восходит к арабскому «Малик» — «владыка», «царь», «господин». Приставка «мат-» — это искажённое «мухаммад» или «магомет» (славящий Бога), характерное для тюркских языков, где имя пророка часто редуцировалось и сливалось с другими компонентами. Таким образом, Матхалик — это сложносоставное имя, означающее примерно «Магомет-царь» или «прославленный владыка», что было популярной моделью в мусульманском именослове Поволжья и Средней Азии.

Суффикс «-ов» в русской адаптации указывает на принадлежность: Матхаликов — буквально «сын Матхалика». Женская форма Матхаликова, соответственно, означает «дочь» или «жена» человека с такой фамилией. Тюркские фамилии на «-ов» и «-ев» массово закреплялись у татар, башкир, казахов и других народов в XIX–XX веках при переходе к русской паспортной системе.

Географически фамилия тяготеет к регионам, где сильно влияние ислама и тюркских языков: Татарстан, Башкортостан, Оренбургская область, а также Казахстан. Встречаемость невысокая, что говорит о локальном распространении — возможно, от конкретного родоначальника, носившего редкое имя Матхалик. В русских говорах фамилия могла получить и другой оттенок: если основа «мат» (мать) и «халико» (диалектное «халда» — бестолковый человек), но такое объяснение натянуто и не подтверждается историческими прозвищами — корень явно арабо-тюркский.

В написании фамилии встречается вариативность: Матхаликов (мужская форма) и Матхаликова (женская). Ударение, скорее всего, на второй слог — МатхАликова, хотя в устной речи под влиянием русского языка может смещаться на предпоследний. Если искать однокоренные фамилии, то это Матхалиев, Маликов, Магомедов — все они восходят к тому же корню «малик», но с разными приставками и огласовками.