Фамилия Мацкайло — редкий случай, когда географический акцент можно угадать почти безошибочно. Суффикс -айло (с ударением на последний слог) характерен для западноукраинских и белорусских фамилий, образованных от прозвищ. В русском языке такой модели почти нет, поэтому носители фамилии Мацкайло с высокой вероятностью происходят из исторических регионов Галиции, Волыни или западной Беларуси.

Основа фамилии — Мацко. Это старая обиходная форма имени Матвей (от древнееврейского Маттитьяху — «дар Яхве»). В украинской и белорусской традиции имя Матвей давало целое гнездо производных: Мацько, Мацко, Мацей, Мацюк. К основе Мацк- добавили суффикс -айло, который в западнославянских и восточнославянских говорах придавал слову оттенок прозвища — часто с лёгкой иронией или указанием на характерную черту человека. То есть Мацкайло — это не просто «сын Мацка», а скорее «эдакий Мацко», «тот самый Мацко» (сравните с фамилиями Грицайло, Стецайло, Дмитрайло).

Вторая версия, менее вероятная, но имеющая право на существование: связь с польским macać (щупать, трогать). В этом случае Мацкайло могло быть прозвищем любопытного или неловкого человека. Однако против этой гипотезы говорит то, что в польской ономастике фамилии на -айло встречаются редко — это скорее украинский суффикс, заимствованный из польского в период Речи Посполитой.

Фамилия недворянская. Суффикс -айло не использовался в формировании фамилий русского служилого сословия или польской шляхты. Скорее всего, предки Мацкайло были крестьянами или мещанами западных земель. В ревизских сказках XIX века такая фамилия почти не встречается в центральной России — это дополнительный аргумент в пользу её западнорусского происхождения.

Сегодня фамилия остаётся редкой. По открытым данным, основная масса носителей живёт в западных областях Украины (Львовская, Ивано-Франковская) и на юге Беларуси. В России она встречается единично, чаще всего как результат миграции XX века.